Synthetisch hergestelltes Fieber- und Schmerzmittel
Diese handliche kleine Metalldose, die man sich so gut in einer Brieftasche oder Handtasche vorstellen kann, wurde 2025 in unsere Sammlung aufgenommen. Der enthaltene Wirkstoff mit dem Freinamen Aminophenazon wurde ab 1897 von der Firma Höchst vermarktet. Als das Behältnis in unsere Sammlung kam, war die Karriere des Medikaments seit fast 50 Jahren beendet, dennoch gilt Pyramidon bis heute als Meilenstein auf dem Siegeszug der synthetisch hergestellten Schmerz- und Fiebermittel.
Teerfarbenchemie zwischen Universität und Industrie
Vor dem Pyramidon kam 1883 eine einfachere Struktur in den Handel, das Antipyrin. Der Chemiker Ludwig Knorr ließ auf Anregung seines Mentors, des späteren Nobelpreisträgers Emil Fischer, Phenylhydrazin und Acetessigsäureester miteinander reagieren und schuf damit das Grundgerüst für eine ganze Gruppe von Arzneimitteln, der Pyrazolone.
Fischers Aufgabe für Knorr ist ein Beispiel dafür, wie die Bälle zwischen der Industrie und der Universitätsforschung hin- und herflogen. Man ließ Neben- und Reaktionsprodukte der Teer- und Farbenchemie miteinander reagieren, um sie zu erforschen; die neuen Reagenzien und neuen Synthesen gewährten Einblick in grundlegende chemische Reaktionen der organischen Chemie. Neben synthetischen Farben entstanden im Reagenzglas zahlreiche neue Produkte mit überraschenden Eigenschaften, z.B. auch die ersten Kunstharze. Knorr war Universitätsprofessor, die Verwertung seines Patents für Antipyrin bot er Hoechst an. Das Pyramidon wurde in Kooperation zwischen dem Industriechemiker Friedrich Stolz aus dem Hoechst-Laboratorium und Knorr entwickelt.
Nach Pyramidon folgten viele weitere chemische Variationen. Unter anderem an den Pyrazolonen lernten pharmazeutische Chemiker, wie man funktionelle Gruppen wie Methyl-, Acetyl- oder Aminoreste an das Grundgerüst hängt. Ob dies die Wirksamkeit der Moleküle in gewünschter Weise veränderte, wurde im Tierversuch und dann häufig schnell auch in der Klinik ausprobiert.
Kein Chinin und doch fiebersenkend
Knorrs erstes Reaktionsprodukt schmeckte bitter, er hoffte, eine dem Fiebermittel Chinin ähnliche Substanz synthetisiert zu haben. Fieberhafte Erkrankungen waren in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts häufig. Chinin war wirksam, aber teuer und meist knapp. Knorrs Erlanger Kollege Wilhelm Filehne erprobte die Substanz pharmakologisch und stellte eine schwach fiebersenkende Wirkung fest. Um die Wirkung noch zu verstärken, hängte Knorr auf Filehnes Anregung zwei Methylreste an. Er kam so zum Antipyrin und meldete 1883 für dieses ein Patent an. Es hatte chemisch keine Ähnlichkeit mit Chinin, wirkte aber ähnlich. Knorr ließ auch den Warennamen schützen. "Dr. Knorrs Antipyrin" (anti: gegen und pyrin: Fieber) wurde zum ersten pharmazeutischen Verkaufsschlager der Farbwerke Hoechst, denn es wirkte nicht nur gegen Fieber, sondern auch gegen Schmerzen. Innerhalb der ersten zehn Jahre stieg die Produktion von Antipyrin bei Hoechst auf das Sechsfache. Mit der Weiterentwicklung zum Pyramidon konnte die fieber- und schmerzwidrige Wirkung erheblich gesteigert werden.
Möglicherweise im Vorgriff auf das Ablaufen des Patentschutzes für das Herstellungsverfahren setzte Hoechst einen bis heute gängigen Trick ein, um die Absatzzahlen hochzuhalten: 1893 brachte die Firma mit Migränin ein Kombinationspräparat auf den Markt, das neben Phenazon noch Coffein und Zitronensäure enthielt.
Großer Markt für Fieber- und Schmerzmittel
Zwar waren die neu entstandenen Unternehmen der Teerfarbenindustrie bereits zuvor auf dem Arzneimittelsektor aktiv, doch jetzt etablierten sie ihre eigenen pharmakologischen Forschungslabore, intensivierten die Beziehungen zur Universitätspharmazie und -chemie und gaben selbst Impulse für die Weiterentwicklung des Sektors.
Neben dem Phenazon gaben weitere (Neben)produkte der Teerindustrie den Grundstoff für Arzneimittel ab: Aus dem Anilin entstand Antifebrin, das zwar gegenüber dem Antipyrin bald an Bedeutung verlor, aber sich zu Phenacetin weiterentwickelte, einem bis 1986 weit verbreiteten Schmerzmittel; aufgrund häufiger Nierenschäden und seiner krebserregenden Eigenschaften kam es 1986 vom Markt. Ein heute noch gebräuchlicher Abkömmling ist Paracetamol; neben Aspirin und Ibuprofen bis heute dominant in diesem Markt.
Neue Kombinationen und Anwendungsformen
Aus den vom Antipyrin abgeleiteten Pyrazolonen entstanden injizierbare Mittel: 1912 das Melubrin, ebenfalls von Hoechst vermarktet, und 1920 das bis heute erfolgreiche Metamizol (Novalgin) von Bayer, von dem sich ebenfalls ein Exemplar in der Sammlung befindet. Sowohl über Novalgin als auch über Pyramidon wurde wiederholt von allergischen Reaktionen, sehr früh aber auch bereits von einem dramatischen Abfall weißer Blutkörperchen (Agranulozytose) berichtet. Gerade als sich in den 1970er Jahren die Berichte häuften und die Indikationen für die Stoffgruppe in den USA eingeschränkt wurden, kam für das Pyramidon der Nachweis hinzu, dass es auch krebserregend sein könnte weshalb es 1978 vom Markt genommen wurde. Interessant, dass es im historischen Rückblick trotzdem eher als Meilenstein der Wirksamkeitssteigerung gilt statt als Beispiel für Nebenwirkungen, auf deren Bekanntwerden reichlich spät reagiert wurde.
In der Ausstellung "Öl - zwei Buchstaben - viele Welten" finden Sie zwei Exponate, die zu diesem Kapitel gehören.
Der Wert der Verpackung
Von der beginnenden industriellen Herstellung von Schmerz- und Fiebermitteln in den 1880er Jahren bis zum Döschen in der Tasche 100 Jahre später war es jedoch ein weiter Weg. Die ursprüngliche Gestalt, in der die neuen Mittel aus der Fabrik in die Apotheke gelangten, war meist noch nicht die anwendungsfähige Form. Knorrs Antipyrin kam zunächst als Pulver in die Apotheke, aus dem erst dort die Tabletten gepresst wurden.
Auch Pyramidon kam zunächst nicht in Form von Tabletten in die Apotheke. Ein Objekt aus der Arzneimittelhistorischen Sammlung zeigt eine Arzneiflasche mit dem weißen kristallinen Pulver.
Werbung und Warnungen
Warnungen betrafen seit der Markteinführung von Antipyrin zum einen Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen, aber vor allem den übermäßigen Gebrauch. Ein Autor des Kölner Sonntags-Anzeigers warnte, man müsse vielleicht bald vom "Antipyrinismus" sprechen (analog zum Morphinismus) und unkte, durch die schmerzstillenden Eigenschaften der "Antipyrinpille" würden Menschen verführt, sich "über gewisse unbehagliche Körperzustände hinwegzutäuschen". Mehr noch: "Bald wird auch das Antipyrin auf dem Toilettentisch keiner Salondame mehr fehlen, und wie lange noch, dann greift auch die Näherin nach einer durchtanzten Nacht nach diesem Allerweltsmittel."
Die Patentierung des Medikaments kritisierte der Toxikologe Louis Lewin 1893: "Nur seine guten Dienste, die es therapeutisch leistet, söhnen einigermaassen damit aus, dass es ein Patentpräparat ist. Die Frage, ob ihm Nebenwirkungen zukommen, wurden anfangs verneinend beantwortet. Mit dem steigenden Umfang des Gebrauchs traten aber auch solche hervor,"aber Lewing kritisierte noch etwas Anderes: "Das Antipyrin wird in den besseren Kreisen vielfach nicht nur gebraucht sondern missbraucht." Lewin hat 1890 das erste Buch über Nebenwirkungen der Arzneimittel verfasst. Er warnte vor allem vor Hautreaktionen, allergischen Reaktionen und Fällen von Kreislaufkollaps.
Pyramidon wurde sogar sprichtwörtlich: Als Verballhornung von "pyramidal" (i.S. v. phänomenal, außerordentlich) kam auch "pyramidonal" in den journalistischen Sprachgebrauch - zuletzt nachgewiesen im Jahr 2000.
1975 gelangten Nachrichten über die Gefahren aus den USA auch in deutschsprachige Lehrbücher: Aminophenazon "ist Bestandteil vieler analgetischer Mischpräoarate. Die Einzeldosis beträgt 0,3- 0,5 g. In den USA wird es ebenso wie das folgende Novaminsulfon [Novalgin] für den üblichen Gebrauch nicht mehr empfohlen... Alle Zubereitungen müssen mit dem Warnhinweis versehen werden." 1978 erfolgte die Marktrücknahme für Pyramidon. Novalgin ist weiterhin im Gebrauch, allerdings wird es sehr viel vorsichtiger verwendet. 1993 richtete Erika Hickel einen Appell an ihre Kolleg:innen, sich genauer mit dem Begriff "Nebenwirkungen" auseinanderzusetzen und veröffentlichte eine lange Liste bekannter Arzneimittelschäden, deren Gesamtheit zuwenig Aufmerksamkeit erfahre. Sie warnte, ein bewusster Umgang mit Arzneimittelwirkungen sollte mit der kritischen Bewertung massenhaften Arzneimitteleinsatzes beginnen.
Als kleines Kuriosum kann auf das Objekt des Monats vom April 2023 hingewiesen werden, in dem wir ein Magenpflaster vorstellen, das in der alten Apotheke Wolfenbüttel in einer gebrauchten Antipyrin-Dose verwahrt wurde. Die verwitterte Prägung "Dr. Knorr's Antipyrin" mit dem Höchst-Löwen ist noch zu erkennen. Bis also das Pyramidon im Metallschächtelchen und dieses in einer Brief- oder Handtasche landete, hatten die Hersteller noch Horizonte für das Arzneimittel als Fertigware zu erschließen. Für die erfolgreiche Vermarktung von Arzneimitteln wurden neben den Namen zunehmend weitere Werbemittel, wie z.B. Verpackungen, entscheidend. Aber ist Werbung ein vermeidbarer Sündenfall der rezenten Arzneimittelgeschichte oder geht der Konflikt tiefer? Wissenschaftsgeschichte sollte in jdem Fall den Auftrag eines kritischen Rückblicks auf Wissenschaftsentwicklung ernstnehmen. Eine Geschichte synthetischer Arzneimittel schließt zweifellos viele Erfolge ein, aber sie sollte sich nicht davor fürchten, auch ihre Rückschläge als deren Teil zu verstehen.
Bettina Wahrig