Die Löslichkeit ist eine wichtige Eigenschaft von Arzneiwirkstoffen, da sie ihre Aufnahme und Verfügbarkeit im Organismus beeinflusst. Mit molekularen Simulationen können relative Löslichkeiten berechnet und das Löslichkeitsverhalten von Komponenten auf molekularem Niveau detailliert untersucht werden. Dies kann dabei helfen, Wirkstoffe gezielt anzupassen um ihre Löslichkeit zu verbessern oder geeignete Lösungsmittel für die Synthese oder Analytik von Medikamenten empfehlen zu können. Die Arbeitsgruppe Molekulare Thermodynamik unterstützt damit die Forschungen am Zentrum für Pharmaverfahrenstechnik (PVZ) an der TU Braunschweig zur kosteneffizienten Bereitstellung personalisierter Medikamente. Kern unserer Arbeiten ist die Reduzierung des hohen rechentechnischen Aufwandes für die Löslichkeitsberechnungen und die Optimierung von molekularen Modellen.
Im Rahmen eines Förderprojekts der DFG werden molekulare Modelle und Simulationsmethoden entwickelt, die eine verlässliche Vorhersage des og Pₒw‑Werts sowie systematische Molekulardynamik‑Studien (MD) zu den relevanten Wechselwirkungsmechanismen von N‑heterozyklischen Carben‑Gold‑Komplexen (NHC‑Au) ermöglichen. Ein zentrales Problem bisher ist die unzureichende Parametrisierung von Metallen, die MD‑Studien an metallorganischen Komplexen bislang kaum anwendbar macht. Deshalb im Projekt eine sequenzielle Bayes’sche Kalibrierungsmethode angewendet, um Modellparameter für Force Fields GAFF/IPolQ‑Mod+LJ‑Fit und GAFF2/RESP für die Modellkomponenten (NHC)AuCl und kationische Bis‑Carben‑Komplexe [Au(NHC)₂]⁺ zu ermitteln. Auf Basis der neu gewonnenen Force‑Field‑Parameter werden MD‑Simulationen durchgeführt, um die Wechselwirkungen der NHC‑Gold(I)‑Komplexe mit Wasser und Oktanol zu untersuchen und die wichtigsten Einflussfaktoren zu identifizieren. Parallel dazu wird ein Machine‑Learning‑Modell trainiert, das anhand molekularer Merkmale Startwerte für die Anzahl und Verteilung der Zwischenzustände bei der „alchemischen“ Berechnung der freien Solvatisierungsenthalpie liefert, und damit die Effizienz der Simulationen steigert. Durch die Kombination einer robusten Metall‑Parametrisierung, einer gezielten ML‑unterstützten Log‑P‑Vorhersage und detaillierten MD‑Studien soll die Anwendbarkeit von Molekulardynamik‑Simulationen im rationalen Wirkstoffdesign von NHC‑Gold‑Komplexen signifikant verbessert werden.