Hyperforin ist der Prototyp der polyzyklischen polyprenylierten Acylphloroglucine (PPAP) mit einem Bicyclo[3.3.1]nonan-Gerüst. PPAP umfassen verbrückte bizyklische Verbindungen und käfigartige tri/tetrazyklische Substanzen. Sie besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Jedoch begrenzen das geringe natürliche Vorkommen und die schwierige chemische Synthese ihre präklinische Forschung.
Eine vielversprechende Alternative ist die Rekonstruktion der PPAP-Biosynthesen in Mikroorganismen, wenn denn die Wege einmal aufgeklärt sind. Ein Phloroglucinol-Intermediat, das über den Typ III Polyketidweg gebildet wird, durchläuft schrittweise Prenylierungen und begleitende Zyklisierungen. Die beteiligten Prenyltransferasen sind integrale Membranproteine der UbiA-Superfamilie. Sie beinhalten 7-9 Transmembran-Helices und zwei konservierte Aspartat-reiche Motive.
Während das Acylphloroglucinol-Gerüst sowohl in Bakterien als auch Hefezellen entstehen kann, können nur die Letzteren als Wirt für die Expression der Membran-integrierten Prenyltransferasen dienen, bevorzugt als vom Transitpeptid befreite Enzyme und Fusionsproteine. Beispielhaft wurden drei konsekutive Prenyltransferasen, die eine geminale Diprenylierung und reverse Prenylierung im Xanthon-Stoffwechsel katalysieren, in dem Hefestamm AE9G ko-exprimiert. Dieser ist für Terpenproduktion, d.h. erhöhte Verfügbarkeit von Prenyldonor manipuliert. Bei Fütterung von 1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon entstand das antibakteriell wirksame Hyperixanthon A als intrazelluläres Produkt. Der zum Xanthon als Prenylakzeptor führende Weg wird zurzeit in Mikroorganismen etabliert.
Maßgeschneiderte mikrobielle Zellfabriken, die rekonstruierte pflanzliche Biosynthesewege exprimieren, sind vielversprechende Produktionsplattformen für eine nachhaltige und skalierbare Produktion von komplexen PPAP für die präklinische Entwicklung.