Withanolide sind Sekundärmetabolite aus Nachtschattengewächsen mit stark antiproliferativen Eigenschaften, die seit langer Zeit vom Menschen im Rahmen von traditioneller Medizin genutzt werden. Mehr als 700 natürlich vorkommende Withanolide wurden bisher isoliert, viele davon sind biologisch aktiv. Dennoch ist wenig darüber bekannt, wie diese strukturell diversen Steroidlactone in Pflanzen gebildet werden. In Vorarbeiten konnten wir durch den Vergleich aller öffentlich verfügbaren Genom- und Transkriptomdaten von Withanolid-produzierenden Pflanzen einen möglichen Gencluster für die Withanolidbiosynthese identifizieren. In diesem Projekt möchten wir basierend auf der Kollaboration einer pflanzenbiochemischen Arbeitsgruppe und einer bioinformatischen Arbeitsgruppe dieser Hypothese nachgehen und damit eine phylogenomische Aufklärung der Withanolidbiosynthese realisieren. Konkret werden wir dazu die bereits identifizierten Genkandidaten mittels heterologer Expression und Virus-induziertem Gensilencing verifizieren. Zusätzlich werden wir drei weitere Genome der Withanolid-produzierenden Pflanzen Withania somnifera, Datura innoxia und Nicandra physalodes sequenzieren, um die Evolution verschiedener Withanolid-Unterklassen besser zu verstehen. Ausgehend von diesen Sequenzdaten werden wir basierend auf Syntenie, phylogenetischer Verwandtschaft und Ko-Expression Genkandidaten auswählen und testen, die möglicherweise für die Erzeugung solcher strukturellen Unterklassen verantwortlich sind. Mithilfe der so erhaltenen Sequenzdaten und Biosynthesegene können wir anschließend die evolutionäre Geschichte der Withanolidbiosynthese sowie der unterschiedlichen Subklassen rekonstruieren. Unser Projekt wird so fundamentale Einblicke in die molekulare Grundlage und Evolution der Withanolidbiosynthese liefern. Langfristig werden diese Ergebnisse auch dazu beitragen, die medizinischen Eigenschaften dieser strukturell vielseitigen Naturstoffklasse besser für die Entwicklung von Wirkstoffen zu nutzen.
Wir führen dieses Projekt mit Förderung der DFG in Kooperation mit der Gruppe von Jakob Franke (Hannover) durch.