ist die Synthese neuer chemischer Strukturen, die als molekulare Sonden in biologischen Testsystemen zum Einsatz kommen. Verbindungen mit biologischer Aktivität werden optimiert und ihre molekularen Wirkungsmechanismen und Struktur-Wirkungsbeziehungen im Rahmen von Kooperationsprojekten erforscht.
Abbildung eines Moleküls der Proteinkinase GSK-3 mit einem Molekül des Inhibitors Alsterpaullon in der ATP-Bindetasche. Das Protein ist im Cartoon- Modus dargestellt, mit Helices als gelben und beta- Faltblättern als blauen Bändern. Die verbindenden "loops" sind als graue Schläuche dargestellt.
Proteinkinasen
sind die wichtigsten biologischen Zielstrukturen unserer Forschungssubstanzen. Diese phosphatgruppenübertragenden Enzyme sind an vielfältigen biologischen Regelungsmechanismen beteiligt. Die Hemmung von Proteinkinasen ist eine der wichtigsten Strategien in der industriellen Arzneimittelentwicklung.
Als therapeutische Anwendungsgebiete
unserer Proteinkinase-Hemmstoffe interessieren uns besonders
In beiden Indikationsgebieten kann durch Proteinkinase-Inhibitoren ein therapeutischer Effekt erzielt werden, indem das übermäßige Wachstum von Zellen (entweder von Tumorzellen oder von infektiösen Erregerzellen) selektiv gegenüber gesunden Körperzellen gehemmt wird.
Die kommerziell erfolgreichsten Stoffe
aus unserem Labor sind die Paullone. Aus dieser Substanzfamilie werden unsere Verbindungen Kenpaullon und Alsterpaullon als Standardwerkzeuge zur Hemmung von Cyclin-abhängigen Kinasen und der Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) von vielen Firmen angeboten. Unser 1-Azakenpaullon ist als selektiver GSK-3-Inhibitor im Handel.
Vergleich der Position von Alsterpaullon und einem ATP-Analogon in der ATP-Bindungstasche der GSK-3 (Kristallstruktur des GSK-3/Inhibitor-Komplexes: J.A.Bertrand et al., J. Mol. Biol. 2003, 333, 393-407)
Nationale und internationale Kooperationen
sind unverzichtbare Basis unserer Forschungsprojekte. Finanziell wurden unsere Arbeiten durch nationale und internationale Förderprogramme und Stiftungen unterstützt (Europäische Kommission, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Land Niedersachsen (Niedersächsisches Vorab), Bundesministerium für Bildung und Forschung, National Cancer Institute, Mukoviszidose e.V. etc.).